V tomto článku se dozvíte o parciálním agonismu dopaminu. Tento účinek nejlépe ilustrují Abilify (aripiprazol) a Rexulti (brexipiprazol). Tato antipsychotická / atypická neuroleptika druhé generace se odlišují od všech ostatních atypických antipsychotik díky odlišnému mechanismu účinku.
Jak se liší aripiprazol?
Většina (atypických) antipsychotik druhé generace blokuje receptory D-2 (dopamin-2), ale také obvykle stejně blokuje receptory 5HT-2a (serotonin-2a)). Antipsychotika druhé generace, jako je risperidon, ziprasidon a paliperidon, jsou všichni silnými antagonisty dopaminových D2 receptorů, zatímco klozapin a kvetiapin jsou slabými antagonisty D2.
V závislosti na endogenních hladinách dopaminu a stavu signalizace může aripiprazol působit jako úplný antagonista, středně silný antagonista nebo částečný agonista na dopaminových D2 receptorech (D2R), což odpovídá údajné farmakologii zkresleného ligandu.
Účinnost aripiprazolu lze přičíst hlavně této kombinaci částečného agonismu / antagonismu na D2R a serotoninových 5-HT1A receptorech, společně s antagonismem na serotoninových 5-HT2A receptorech.
Proč je aripiprazol klasifikován jako atypický?
Důvodem je aripiprazol klinické působení: jeho riziko určitých neurologických nepříznivých účinků, jako jsou epizody akutní svalové ztuhlosti (dystonie) nebo nedobrovolných abnormálních pohybových poruch (dyskineze), je nízké, což jej vydělává jako atypické; na rozdíl od antipsychotik s vysokým rizikem tohoto typu nežádoucích účinků, které jsou klasifikovány jako typické.
Aripiprazol je částečný agonista dopaminu na rozdíl od antagonisty nebo blokátoru dopaminu, jako většina antipsychotik první generace.
Antagonismus dopaminu
Dopamin je jedním z neurotransmiterů nacházejících se na úrovni synaptického prostoru, prostoru mezi neurony. Dopamin se uvolňuje v synaptickém prostoru z vezikul uložených v presynaptickém neuronu a poté se váže na dopaminové receptory na úrovni postsynaptického neuronu. Představte si to jako efekt typu klíče a zámku, kde dopaminové receptory jsou zámky, které se otevírají, když dopaminový „klíč“ vstoupí do zámku.
Jednou z hypotéz schizofrenie je, že v určitých částech mozku je v synapse příliš mnoho dopaminu. Pozitivní příznaky schizofrenie jsou považovány za důsledek vazby všech těchto „extra“ molekul dopaminu na receptory dopaminu.
Antagonisté dopaminu se vážou na dopaminové receptory, čímž blokují vazbu dopaminu. A bez vhodného klíče, tj. Dopaminu, se zámek neotevře; jinými slovy, protože problém s přebytkem dopaminu je opraven na úrovni synapsy, nevyplývají z toho žádné nepříznivé účinky (pozitivní příznaky).
Problém však spočívá v tom, že blokáda dopaminu se vyskytuje v celém mozku, zatímco nadbytek dopaminu u schizofrenie je omezen na konkrétní části mozku. Dále u schizofrenie, zatímco některé části mozku podléhají nadbytku dopaminu, jiné části ve skutečnosti trpí deficitem dopaminu.
Antagonisté dopaminu blokují nejen receptory na místech, kde je ho příliš mnoho, ale také na místech, kde není dostatek dopaminu.
To je důvod, proč tyto léky, i když jsou účinné na pozitivní příznaky v důsledku blokování receptorů v oblastech mozku, které mají příliš mnoho dopaminu, mají tendenci také zvyšovat negativní příznaky, kognitivní problémy, stejně jako riziko parkinsonismu u pacientů, kteří je užívají, v důsledku blokování dopamin v oblastech mozku, kde je příliš málo dopaminu. Potenciálním řešením tohoto problému je použití částečných agonistů.
Dopaminové částečné agonisty
Částečný agonista dopaminu je molekula, která se váže na receptor a částečně jej aktivuje. Přemýšlejte o tom jako o klíči, který zapadá do zámku tak, aby se daly dveře kroutit, ale ne úplně otevřít.
Účinek parciálního agonisty dopaminu je menší než plný účinek dopaminu, ale více než úplný nedostatek účinku, což se stane, když je receptor zcela blokován. Jinými slovy částečný účinek.
Tento částečný účinek znamená, že když je kolem aripiprazolu (dopaminový částečný agonista) příliš mnoho dopaminu, tím, že se dopaminový prostor na receptory aktivuje jen částečně, ve skutečnosti sníží účinek přebytečného dopaminu.
To také znamená, že v situacích, kdy je v okolí příliš málo dopaminu k aktivaci všech dostupných receptorů, se aripiprazol ve skutečnosti váže na neobsazené receptory a jeho účinek, i když jen částečný, se nyní přidává k účinku dopaminu v synapse pro čistý nárůst o dopaminergní účinek dopaminu zbavené synapsy.
Stručně řečeno, aripiprazol, jako částečný agonista dopaminu, působí jako modulátor účinků dopaminu. Pokud je přítomen, snižuje účinky jak přebytku dopaminu (snížením účinku dopaminu, pokud je jeho množství příliš mnoho), tak deficitu (zvýšením účinku dopaminu, pokud je jeho množství příliš málo).
